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1937年7月，抗战全面爆发，梁思成和林徽因在山西五台山发现了我国最古老的一座木结构建筑——建于唐代的佛光寺大殿，可战乱不容许他们继续考证了。夫妇二人迅速回京，几经辗转全家逃难到了昆明。
在逃难的过程中，林徽因饱受折磨，她曾写道：我们在令人绝望的情况下又重新上路。每天凌晨一点，摸黑抢着把我们少得可怜的行李和我们自己塞进长途车，这是没有窗子、没有点火器、样样都没有的玩意儿，喘着粗气、摇摇晃晃、连一段平路都爬不动，更不用说又陡又险的山路了……不过梁思成、林徽因夫妇一直很乐观，当时有不少学者取道广州去了香港，他们却坚持留在西南。到云南后，林徽因还为云南大学设计了具有民族风格的女生宿舍。
1940年，她随梁思成的工作单位中央研究院迁到四川宜宾附近的李庄。
当时的撤退十分慌乱，梁思成在行前突发高烧，只得暂时留下休养。林徽因独自带着两个孩子和母亲，乘坐一辆客车出发。林徽因事后对费慰梅提起，她们所乘的那辆特殊的客车里面装载了30多人，人多物杂，车厢拥挤不堪，每个人只好采取“骑马蹲裆式”，把两脚叉开坐在行李卷上，尽量缩小占有空间，随着车的颠簸动荡苦熬时日。
据梁从诫先生回忆：“到威宁县城，天已全黑，而车子在离城门几里处突然抛锚。人们既不能卸下行李掮进城，又怕行李留在车里被人抢劫，最后只好全车人留在卡车里过夜。而我又偏偏发起高烧，妈妈只好自己拖着一家人进城为我找医生。次晨听说，夜里狼群竟围着车厢嗥了半宿。”
很难想象身体瘦弱、外表文静的林徽因竟如此勇敢。
在李庄，梁思成一家住的是低矮破旧的农舍，大西南物资贫乏，加上长期颠沛流离，林徽因经常生病，限于医疗条件，梁思成学会了注射，为妻子打针服药，身体稍微恢复，林徽因便“在菜籽油灯的微光下，缝着孩子的布鞋，买便宜的粗食回家煮”。
李健吾先生闻听林徽因虽罹患重病而不离开祖国时，曾激动地说：“她是林长民的女公子，梁启超的儿媳。……美国聘请他们夫妇去讲学，他们拒绝了，理由是应该留在祖国吃苦！”
虽然是名门大小姐，太太客厅的宠儿，可此时的林徽因却丝毫没有纨绔习气，尽管艰难，也保持着平静心态，在一封1940年11月写给费正清夫妇的信中，林徽因还相当幽默地写到了金岳霖：可怜的老金每天早晨在城里有课，常常要在早上五点半从这个村子出发，而没来得及上课空袭又开始了，然后就得跟着一群人奔向另一个方向的另一座城门、另一座小山，直到下午五点半，再绕许多路走回这个村子，一整天没吃、没喝、没工作、没休息，什么都没有！这就是生活。
二战结束前夕，美军决定对日本进行地毯式轰炸，梁思成与林徽因得知后，专程赶到美军设在重庆的指挥部，苦劝美军布朗森上校不要轰炸奈良，因为奈良保存着当时世界最完善的唐代木建筑，属于全人类的文化遗产。
其实梁思成和林徽因都恨透了日本鬼子，林徽因的三弟林恒就牺牲在抗日战场，美军指挥部最终采纳了梁思成的建议。奈良古建筑迄今保存完好，梁思成夫妇则被奈良人称为“恩人”，并在奈良古城修建了梁思成的铜像，称赞梁是“世界上最伟大的古建筑学家”。
抗战胜利后，梁思成、林徽因夫妇被清华大学建筑系聘为教授。
八年时光的消磨已经极大地损害了林徽因的健康，其肺病已到晚期，肾脏严重感染，1947年10月住进中央医院，甚至写信给费慰梅做了最后的道别，病榻上，林徽因托人带话给张幼仪请求一晤。张幼仪携徐志摩之子徐积锴赶往医院，林徽因仔细地望着张幼仪母子，却虚弱得什么话也说不出来。这次见面所求为何，林徽因没有说，张幼仪也不知道。
张幼仪的自传中说到此事：“一个朋友来对我说，林徽因在医院里，刚熬过肺结核大手术，大概活不久了。……做啥林徽因要见我？我要带着阿欢和孙辈去。她虚弱得不能说话，只看着我们，头摆来摆去，好像打量我，我不晓得她想看什么。大概是我不好看，也绷着脸……我想，她此刻要见我一面，是因为她爱徐志摩，也想看一眼他的孩子。她即使嫁给了粱思成，也一直爱徐志摩。”
更大的可能是，林徽因觉得自己时日不长，达成夙愿而已。这次大病，林徽因还是挺了过来。